The influence of lidocaine and racemic bupivacaine on neuromuscular blockade produced by rocuronium: a study in rat phrenic nerve-diaphragm preparation / Influência da lidocaína e da bupivacaína racêmica no bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio: estudo em preparação nervo frênico-diafragma de rato

PURPOSE: To evaluate in vitro lidocaine and racemic bupivacaine effects in neuromuscular transmission and in neuromuscular blockade produced by rocuronium. METHODS: Rats were distributed in 5 groups (n = 5) in agreement with the studied drugs: lidocaine, racemic bupivacaine, rocuronium, separately (Groups I, II, III); rocuronium in preparations exposed to local anesthetics (Groups IV, V). The concentrations used were: 20 µg/mL, 5 µg/mL and 4 µg/mL, for lidocaine, bupivacaine and rocuronium, respectively. It was evaluated: 1) amplitude of diaphragm muscle response to indirect stimulation, before and 60 minutes after separately addition of lidocaine, racemic bupivacaine and rocuronium and the association of local anesthetics - rocuronium; 2) membrane potentials (MP) and miniature end-plate potentials (MEPP). RESULTS: Lidocaine and bupivacaine separately didn't alter the amplitude of muscle response and MP. In preparations previously exposed to lidocaine and racemic bupivacaine, the rocuronium blockade was significantly larger (90.10 ± 9.15 percent and 100 percent, respectively), in relation to the produced by rocuronium separately (73.12 ± 9.89 percent). Lidocaine caused an increase in the frequency of MEPP, being followed by blockade; racemic bupivacaine produced decrease being followed by blockade. CONCLUSIONS: Local anesthetics potentiated the blockade caused by rocuronium. The alterations of MEPP identify presynaptic action.

OBJETIVO: Avaliar in vitro os efeitos da lidocaína e bupivacaína racêmica na transmissão neuromuscular e no bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio. MÉTODOS: Ratos foram distribuídos em 5 grupos (n = 5) de acordo com a droga estudada: lidocaina, bupivacaína racêmica, rocurônio, isoladamente (Grupos I, II, III); rocurõnio em preparações expostas aos anestésicos locais (Grupos IV, V). As concentrações utilizadas foram: 20 µg/mL, 5 µg/mL e 4 µg/mL, para lidocaína, bupivacaína e rocurônio, respectivamente. Avaliou-se: 1) amplitude das respostas do músculo diafragma à estimulação indireta, antes e 60 minutos após a adição da lidocaína, bupivacaína racêmica e rocurônio isoladamente e da associação anestésicos locais - rocurônio; 2) potenciais de membrana (PM) e potenciais de placa terminal em miniatura (PPTM). RESULTADOS: A lidocaína e a bupivacaína isoladamente não alteraram a amplitude das respostas musculares e os PM. Nas preparações previamente expostas a lidocaína e a bupivacaína racêmica, o bloqueio com o rocurônio foi significativamente maior (90,10 ± 9,15 por cento e 100 por cento, respectivamente), em relação ao produzido pelo rocurônio isoladamente (73,12 ± 9,89 por cento). A lidocaína causou aumento na freqüência dos PPTM, seguido de bloqueio; a bupivacaína racêmica produziu diminuição seguida de bloqueio. CONCLUSÕES: Os anestésicos locais potencializaram o bloqueio causado pelo rocurônio. As alterações do PPTM identificam ação pré-sináptica.

Influence of stimulus frequency on blockade induced by pancuronium and rocuronium: study on rats phrenic nerve-diaphragm preparation

PURPOSE: To evaluate the influence of two stimulation frequencies on the installation of neuromuscular blockade produced by pancuronium and rocuronium on the rat diaphragm. METHODS: Diaphragms were submitted to an indirect frequency stimulation of 0.1 and 1Hz (Groups I and II, respectively). Subgroups were formed (n=5) according to the neuromuscular blocker employed (pancuronium-2µg/ml and rocuronium-4µg/ml). The twitch height depression was evaluated at 5, 15 and 30 minutes after adding the neuromuscular blocker. RESULTS: The decrease in twitch height was greater (p<0.01) with a frequency of 1Hz at all time periods studied both in preparations that are blocked with pancuronium and in those that are blocked with rocuronium. CONCLUSION: The frequency of stimulation interferes significantly with the installation of neuromuscular blockade produced by pancuronium and rocuronium, since the reduction in amplitude of the rat diaphragm response was greater for 1Hz frequencies, at all periods studied.

OBJETIVO: Avaliar a influência de duas freqüências de estimulação na instalação do bloqueio neuromuscular induzido por pancurônio e rocurônio em diafragma de ratos. MÉTODOS: Os diafragmas foram submetidos a uma freqüência de estimulação indireta de 0.1 e 1Hz (Grupos I e II, respectivamente). Os animais foram divididos em subgrupos (n=5) de acordo com o bloqueador neuromuscular a ser utilizado (pancurônio-2µg/mL e rocurônio-4µg/mL). A amplitude das respostas musculares foi avaliada 5, 15 e 30 minutos após a adição do bloqueador neuromuscular à preparação. RESULTS: A redução na intensidade da contração foi maior (p<0.01) com a freqüência de 1Hz em todos os tempos avaliados para as preparações contendo pancurônio e rocurônio CONCLUSION: A freqüência de estímulo interfere significativamente na instalação do bloquio neuromuscular produzido por pancurônio e rocurônio, uma vez que a redução na amplitude da resposta do diafragma foi maior para a freqüência de 1Hz em todos os períodos estudados.

Mistura com excesso enantiomérico de 50 por cento (S75-R25) de bupivacaína complexada com ciclodextrinas e anestesia por via subaracnóidea em ratos / Complexation of 50 percent enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine with cyclodextrins and spinal block anesthesia in rats

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Com a finalidade de prolongar a duração de ação e reduzir a toxicidade sistêmica, têm-se desenvolvido formulações de anestésicos locais (AL) complexados com ciclodextrinas (CD). Este estudo realizou a caracterização físico-química e avaliou, em ratos, os efeitos dos complexos de inclusão de bupivacaína racêmica (S50-R50) e da mistura com excesso enantiomérico de 50 por cento (S75-R25) de bupivacaína com hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-beta-CD), comparando-os com as soluções atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão de S75-R25 em HP-beta-CD (razão molar 1:1) foram caracterizados por estudos de solubilidade de fases variando-se as concentrações de HP-beta-CD e a temperatura. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) pela HP-beta-CD e os parâmetros termodinâmicos para a complexação. Os bloqueios motor e sensitivo foram avaliados, por meio da administração subaracnóidea das formulações na concentração clínica de 0,5 por cento. RESULTADOS: A formação de complexos de inclusão foi observada pelo aumento da solubilidade aquosa do AL sob diferentes temperaturas e concentrações de HP-beta-CD. Os testes in vivo mostraram que S50-R50HP-beta-CD e S75-R25HP-beta-CD reduziram a latência (p < 0,001) sem alterar o tempo de recuperação do bloqueio motor, tempo para efeito máximo e efeito total dos fármacos. Além disso, ambas as formulações aumentaram a intensidade (1,5 vez, p < 0,001) e prolongaram a duração da analgesia, com relação aos fármacos livres. CONCLUSÕES: Os complexos S50-R50HP-beta-CD e S75-R25HP-beta-CD potencializaram o bloqueio nervoso diferencial, podendo ser utilizados para reduzir a freqüência de administrações ou a dose de AL para indução de um mesmo efeito. A formulação contendo a mistura com excesso enantiomérico de 50 por cento (S75-R25) de bupivacaína mostrou-se interessante no desenvolvimento de formulações seguras e úteis para o tratamento da dor aguda no período pós-operatório.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: In order to prolong the action and reduce systemic toxicity, formulations of local anesthetic (LA) complexed with cyclodextrins (CD) have been developed. This study determined the physical-chemical characterization and evaluated the effects of inclusion complexes of racemic bupivacaine (S50-R50) and 50 percent enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine with hydroxypropil-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) in rats, and comparing them with the solutions currently used in the clinical practice. METHODS: Inclusion complexation of S75-R25 with HP-beta-CD (equimolar ratio 1:1) was characterized by phase-solubility studies varying the concentrations of HP-beta-CD and the temperature. Affinity constants (K) for HP-beta-CD and the thermodynamic parameters for complexation were determined. Motor and sensitive anesthesias were evaluated through the subarachnoid administration of the formulations in the concentration of 0.5 percent. RESULTS: Inclusion complexation was observed through the increase in aqueous solubility of LA in different temperatures and concentrations of HP-beta-CD. The in vivo tests demonstrated that S50-R50HP-beta-CD and S75-R25HP-beta-CD reduced latency (p < 0.001) without changing the recovery time of the motor block, time for maximal effect, and total effect of the drugs. Besides, both formulations increased the intensity (1.5 times, p < 0.001) and prolonged the duration of analgesia compared to the free drugs. CONCLUSIONS: The complexes S50-R50HP-beta-CD and S75-R25HP-beta-CD potentiated the differential nervous block, and can be used to reduce the frequency of administration or the dose of the LA to induce the same effect. The formulation containing enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine showed to be interesting in the development of safer formulations, and useful for the treatment of acute pain in the postoperative period.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Con la finalidad de prolongar la duración de la acción y reducir la toxicidad sistémica, se han desarrollado formulaciones de AL con complejo de ciclodextrinas (CD). Ese estudio realizó la caracterización físico-química y evaluó en ratones, los efectos de los complejos de inclusión de bupivacaína racémica (S50-R50) y de la mezcla con exceso enantiomérico de 50 por ciento (S75-R25) de bupivacaína con hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-beta-CD), comparándolos con las soluciones actualmente utilizadas en la clínica. MÉTODO: Los complejos de inclusión de S75-R25 en HP-beta-CD (razón molar 1:1) fueron caracterizados por estudios de solubilidad de fases variando las concentraciones de HP-beta-CD y la temperatura. Fueron determinadas las constantes de afinidad (K) por la HP-beta-CD y los parámetros termodinámicos para los complejos. Los bloqueos motor y sensitivo fueron evaluados en ratones, a través de la administración subaracnoidea de las formulaciones en la concentración clínica de 0,5 por ciento. RESULTADOS: La formación de complejos de inclusión se observó a través del aumento de la solubilidad acuosa del AL bajo diferentes temperaturas y concentraciones de HP-beta-CD. Las pruebas in vivo mostraron que S50-R50HP-beta-CD y S75-R25HP-beta-CD redujeron la latencia (p < 0,001) sin alterar el tiempo de recuperación del bloqueo motor, tiempo para efecto máximo y efecto total de los fármacos. Además, ambas formulaciones aumentaron la intensidad (1,5 veces, p < 0,001) y prolongaron la duración de la analgesia, con relación a los fármacos libres. CONCLUSIONES: Los complejos, S50-R50HP-beta-CD y S75-R25HP-beta-CD, potenciaron el bloqueo nervioso diferencial, pudiendo ser utilizados para reducir la frecuencia de administraciones o la dosis de AL para inducción de un mismo efecto. La formulación conteniendo la mezcla con exceso enantiomérico de 50 por ciento (S75-R25) de bupivacaina fue interesante en el desarrollo de formulaciones...

Sistemas de liberação controlada com bupivacaína racêmica (S50-R50) e mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25): efeitos da complexação com ciclodextrinas no bloqueio do nervo ciático em camundongos / Drug-delivery systems for racemic bupivacaine (S50-R50) and bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25): cyclodextrins complexation effects on sciatic nerve blockade in mice

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os efeitos adversos associados ao uso de bupivacaína levaram à procura por novos anestésicos locais (AL) com perfil de bloqueio semelhante e menos tóxicos, surgindo novas preparações como a mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25). Os sistemas de liberação controlada, contendo AL em carreadores como ciclodextrinas (CD), têm como objetivo melhorar a eficácia anestésica e o índice terapêutico dessas drogas. Este estudo visou a preparação, a caracterização e a avaliação da eficácia anestésica dos complexos de inclusão da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75-R25) e da bupivacaína racêmica (S50-R50) com hidroxipropilb-ciclodextrina (HPb-CD) comparando-os com as preparações atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão foram preparados misturando-se quantidades apropriadas de HPb-CD e S50-R50 ou S75-R25 nas razões molares (1:1 e 1:2) e caracterizados por estudos de solubilidade de fases. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) de cada AL pela HPb-CD. Os bloqueios motor e sensorial induzidos pelas drogas livres e complexadas foram avaliados, em camundongos, através do bloqueio do nervo ciático. Para a realização dos experimentos, utilizaram-se três concentrações de AL: 0,125 por cento; 0,25 por cento e 0,5 por cento. RESULTADOS: Os estudos de solubilidade indicaram a formação de complexos de inclusão de S50-R50 e S75-R25 com HPb-CD, com valores de constante de afinidade (K) similares para os dois anestésicos: 14,7 M-1 (S50-R50:HP-bCD) e 14,3 M-1 (S75-R25:HP-bCD). Os testes em animais mostraram que a complexação potencializou o bloqueio nervoso diferencial induzido pelos AL: i) a duração do bloqueio motor induzido por S75-R25 foi similar à do S50-R50, mas menos intenso (p < 0,001). Já os complexos, S50-R50HPb-CD e S75-R25HPb-CD reduziram a latência (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente) sem modificar a intensidade do bloqueio motor (Emáx), em relação às drogas livres; ii) a avaliação do bloqueio sensorial mostrou aumento na intensidade da analgesia com os sistemas S50-R50HPb-CD (2 vezes, p < 0,001) e S75-R25HPb-CD (1,5-1,8 vezes; p < 0,01 e p < 0,001, respectivamente), nas duas proporções molares (1:1 e 1:2, AL:CD), além do prolongamento da duração do efeito analgésico, quando comparados às formulações S50-R50 e S75-R25...

Formulações de anestésicos locais de liberação controlada: aplicações terapêuticas / Drug-delivery systems for local anesthetics: therapeutic applications

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O desenvolvimento de sistemas de liberação controlada tem sido alvo de pesquisas há pelo menos quatro décadas. Desde que foi sugerida sua aplicação na indústria farmacêutica, muitos resultados foram obtidos, especialmente na manipulação molecular de carreadores e no estudo de suas interações com as drogas encapsuladas. Esses novos carreadores têm a vantagem de contornar propriedades físico-químicas limitantes (como a solubilidade aquosa ou em membranas) das drogas encapsuladas, melhorando assim a farmacodinâmica (potencialização do efeito terapêutico), farmacocinética (controle da absorção e distribuição tecidual) e os efeitos toxicológicos (redução da toxicidade local e sistêmica) das mesmas. Entre os principais carreadores, destacam-se os lipossomas e as ciclodextrinas, que vêm trazendo inúmeras vantagens no desenvolvimento de formulações para liberação controlada de anestésicos locais. Este trabalho de revisão objetiva descrever a interação de anestésicos locais com lipossomas ou ciclodextrinas, o desenvolvimento das pesquisas básica e clínica nessa área, além da aplicabilidade terapêutica dessas formulações. CONTEUDO: Lipossomas têm a capacidade de veicular drogas em órgãos-alvo, disponibilizando apenas uma fração - liberação controlada - para o sítio de ação. Já as ciclodextrinas alteram a intensidade e a duração do efeitos das drogas através da baixa absorção sistêmica do complexo...

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Many researchers in the last four decades have been devoted to the development of drug-delivery systems. Since its first application in the pharmaceutical industry, many results have been obtained especially in the molecular manipulation of carriers and their interaction with encapsulated drugs. These new carriers have the advantage of bypassing encapsulated drugs restraining physicochemical properties (such as water or membrane solubility), thus improving pharmacodynamics (therapeutic effect potentiation), pharmacokinetics (control of tissue absorption and distribution) and toxic effects (lower local and systemic toxicity). Liposomes and cyclodextrins are among the most important carriers which have shown to be quite advantageous in the development of drug-delivery systems for local anesthetics. This study aimed at reviewing the interaction of local anesthetics with liposomes and cyclodextrins, the development of basic and applied research on the field, in addition to therapeutic applicability of these formulations. CONTENTS: Liposomes have the ability to control drug delivery to target tissues, fractionating drug release in its site of action. Cyclodextrins, on the other hand, change intensity and duration of effects due to low systemic drug absorption...

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El desenvolvimiento de sistemas de liberación controlada ha sido motivo de pesquisas desde cuatro décadas por lo menos. Desde que fue sugerida su aplicación en la industria farmacéutica, fueron obtenidos muchos resultados, especialmente en la manipulación molecular de carreadores y en el estudio de sus interacciones con las drogas encapsuladas. Esos nuevos carreadores tienen la ventaja de contornar propiedades físico-químicas limitantes (como la solubilidad acuosa o en membranas) de las drogas encapsuladas, mejorando asi la farmacodinámica (potencialización del efecto terapéutico), farmacocinética (control de la absorción y distribución de tejidos) y los efectos toxicológicos (reducción de la toxicidad local y sistémica) de las mismas. Entre los principales carreadores, se destacan los liposomas y las ciclodextrinas, que están trayendo innúmeras ventajas en el desarrollo de formulaciones para liberación controlada de anestésicos locales. Este trabajo de revisión, objetiva describir la interacción de anestésicos locales con liposomas o ciclodextrinas, el desarrollo de las pesquisas básica y clínica en esa área, además de la aplicabilidad terapéutica de esas formulaciones. CONTENIDO: Liposomas tienen la capacidad de transportar drogas en órganos-clave, disponibilizando apenas una fracción - liberación controlada - para el sitio de acción. Ya las ciclodextrinas alteran la intensidad y la duración de efectos de las drogas a través de la baja absorción sistémica del complejo...